人體探秘：自殺與謀殺——巨噬細(xì)胞保衛(wèi)人類健康
人體探秘：
自殺與謀殺——巨噬細(xì)胞保衛(wèi)人類健康
如同社會(huì)一樣，人體也是個(gè)動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，不斷在新陳代謝的過(guò)程中尋找平衡，有時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞自殺或被謀殺的事情，無(wú)論你情愿與否……
很少有人會(huì)拿死亡來(lái)開玩笑。然而，美國(guó)電影《巨蟒與圣杯》卻這么做了。影片中，一名殯葬工人駕著已裝滿尸體的馬車，走過(guò)一個(gè)瘟疫肆虐的中世紀(jì)村莊，一路大聲吆喝：“家里有死人的，快把尸體帶出來(lái)！”聞聲，一個(gè)農(nóng)人扛著一個(gè)老人，向殯葬工招手示意。可是，這顯然不是一具尸體，老人還在掙扎，不愿意上馬車。殯葬工起初拒絕將這位老人帶走，但農(nóng)人執(zhí)意要把老人抬到馬車上：“雖然他還沒(méi)死，但他很快就會(huì)死掉！要是再把他留在家里，我們也要玩完！”老人有氣無(wú)力地辯解：“我明天就會(huì)好起來(lái)的。”但農(nóng)人已很不耐煩，于是狠狠地敲了一下老人的頭部，然后把他扔上了馬車。
這無(wú)疑屬于謀殺。但對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這一場(chǎng)景似乎并不陌生：農(nóng)人的做法與生物體（包括人類和動(dòng)物）辨別并處理自身的瀕死細(xì)胞太相似了。
在今天看來(lái)，農(nóng)人的確是過(guò)于冷酷無(wú)情。但在影片所反映的古老年代，他的做法卻可能是非常明智的，因?yàn)槿绻话涯俏灰巡∪敫嚯恋睦先思皶r(shí)抬走，瘟疫就會(huì)在家中進(jìn)一步蔓延。由于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平很低，就難免造成更大的災(zāi)難。對(duì)生物體來(lái)說(shuō)，把身上那些瀕死的細(xì)胞及時(shí)處理掉，同樣是十分重要的。如果健康的細(xì)胞不能及時(shí)把瀕死的細(xì)胞吞沒(méi)掉，后者就可能會(huì)分解，從而引起周圍的組織發(fā)炎，或者引發(fā)組織對(duì)死亡細(xì)胞所釋放出的物質(zhì)進(jìn)行免疫性攻擊。事實(shí)上，最近有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，如果不及時(shí)把已死亡的細(xì)胞去除，就會(huì)引發(fā)炎癥、狼瘡和糖尿病等自體免疫性疾病。
活著還是死去是個(gè)問(wèn)題
在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育階段以及成年后，隨時(shí)都有大量已死亡的細(xì)胞需要被清理掉。在一種被稱為“凋亡”的過(guò)程中，許多已受損害或不再被需要的細(xì)胞都會(huì)自殺。比如，人類胚胎開始時(shí)在手指和腳趾之間是有蹼狀物的，就像鴨蹼一樣，但在嬰兒出生之前，組成“人蹼”的細(xì)胞全都會(huì)自殺，“人蹼”也隨之消失。據(jù)估計(jì)，在幼鼠的胸腺中，每天都有大約1000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞凋亡。其實(shí)，在任何動(dòng)物的一生中，一旦體內(nèi)的“衛(wèi)士”——免疫細(xì)胞在成功抵擋危險(xiǎn)微生物的進(jìn)攻之后，免疫細(xì)胞都會(huì)像日本武士一樣“切腹自盡”。
毫無(wú)疑問(wèn)，即使處于健康狀態(tài)，生物體內(nèi)也存在著大量瀕死的細(xì)胞。許多科學(xué)家感興趣的是，細(xì)胞是如何自殺的？它們?yōu)槭裁匆鲃?dòng)尋死？原來(lái)，生物體依靠一種被稱為“巨噬細(xì)胞”的免疫細(xì)胞來(lái)吞食凋亡細(xì)胞，從而解除凋亡細(xì)胞所帶來(lái)的危險(xiǎn)。在緊要關(guān)頭，其他細(xì)胞也能完成這一任務(wù)。關(guān)鍵問(wèn)題是：這些“殯葬工人”——免疫細(xì)胞是如何決定到底應(yīng)該吞食一個(gè)細(xì)胞還是把它留下來(lái)不管。換句話說(shuō)，免疫細(xì)胞是如何識(shí)別瀕死細(xì)胞和健康細(xì)胞的呢？
在過(guò)去十來(lái)年里，科學(xué)家已辨認(rèn)出了多種巨噬細(xì)胞的表面分子，它們能夠識(shí)別自殺細(xì)胞。他們還在瀕死細(xì)胞的表面發(fā)現(xiàn)一種分子，它會(huì)請(qǐng)求巨噬細(xì)胞吞食瀕死的細(xì)胞。2002年底，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了數(shù)種更為奇妙的巨噬細(xì)胞，它們會(huì)主動(dòng)尋找那些瀕死細(xì)胞，并將其清除掉。不僅如此，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，健康細(xì)胞會(huì)發(fā)出大意為“我還沒(méi)死”的“呼叫”，以此來(lái)提防那些東嗅嗅、西聞聞，四處尋找瀕死細(xì)胞的巨噬細(xì)胞“錯(cuò)殺無(wú)辜”。科學(xué)家說(shuō)，健康細(xì)胞的“呼叫”是一種“分子意義上的呼叫”，也就是說(shuō)，細(xì)胞表面的某些分子能表明細(xì)胞的活性，并且這種信息能被巨噬細(xì)胞所識(shí)別。
凋亡時(shí)發(fā)信號(hào)但求一死
在研究如何清除凋亡細(xì)胞時(shí)，科學(xué)家們有一個(gè)假設(shè)，那就是巨噬細(xì)胞能夠識(shí)別位于自殺細(xì)胞表面的某種或某些物質(zhì)。這些物質(zhì)可被看作是一種信號(hào)，對(duì)巨噬細(xì)胞而言，這種信號(hào)的意思為“吃掉我吧”。大約在十年前，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)一種被認(rèn)為是發(fā)出“吃掉我吧”信號(hào)的特殊分子，它就是人體免疫細(xì)胞在凋亡過(guò)程中表面出現(xiàn)的的磷脂絲氨酸分子，正是由于這種分子的“邀請(qǐng)”，巨噬細(xì)胞才來(lái)吞食正在自殺的免疫細(xì)胞。這不由得讓人想到，可能每一種能被巨噬細(xì)胞識(shí)別的凋亡細(xì)胞，其表面都存在那種能發(fā)出“吃掉我吧”信號(hào)的磷脂絲氨酸分子。
磷脂絲氨酸是存在于動(dòng)物細(xì)胞膜里的一種類脂化合物。不過(guò)，它通常不會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞膜表面。在健康細(xì)胞中，磷脂絲氨酸存在于細(xì)胞膜內(nèi)部。而在經(jīng)歷凋亡過(guò)程的細(xì)胞中，有一種酶會(huì)將磷脂絲氨酸迅速推至細(xì)胞膜表面。于是，凋亡細(xì)胞就會(huì)發(fā)出“吃掉我吧”的信號(hào)。
幾年前，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞表面有一種蛋白質(zhì)能與磷脂絲氨酸分子結(jié)合。該蛋白質(zhì)被稱為“磷脂絲氨酸受體”，正是它引發(fā)了巨噬細(xì)胞吞食凋亡細(xì)胞的“食欲”。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，如果把該受體的基因引入通常不與凋亡細(xì)胞發(fā)生作用的細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過(guò)基因改造后的細(xì)胞同樣能識(shí)別并吞食瀕死細(xì)胞。
處理“尸體”前先搔癢癢
科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，在處理細(xì)胞“尸體”方面，還有其他一些受體在發(fā)揮作用。比如，巨噬細(xì)胞表面有一種被稱為“清道夫受體”的蛋白質(zhì)，它們能讓巨噬細(xì)胞與一些不同的類脂化合物結(jié)合。不過(guò)，生物學(xué)家對(duì)此類受體清理在細(xì)胞“尸體”過(guò)程中所發(fā)揮的具體作用還不太清楚。令人難解的一點(diǎn)是，某些“清道夫受體”既可與磷脂絲氨酸結(jié)合，又能與其他一些分子結(jié)合，所以很難判斷到底是誰(shuí)發(fā)出了“吃掉我吧”的信號(hào)。另外，科學(xué)家只知道巨噬細(xì)胞表面有一些受體不與磷脂絲氨酸及其他已知分子結(jié)合，卻不清楚它們究竟是在同什么分子結(jié)合。因此，科學(xué)家提出了一種叫作“拴與搔”的理論，認(rèn)為這些受體的作用首先是幫助巨噬細(xì)胞緊貼（就好比是拴住）瀕死細(xì)胞。接著，磷脂絲氨酸與受體結(jié)合。最后，巨噬細(xì)胞才會(huì)將瀕死細(xì)胞吞沒(méi)。打比方來(lái)說(shuō)，受體先為瀕死細(xì)胞搔了一下癢癢，然后巨噬細(xì)胞才將其吃掉。
在對(duì)一些生物進(jìn)行研究后，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)另外兩種有趣的受體，其中之一是1999年在果蠅的巨噬細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的“殯葬工”蛋白質(zhì)，如果為該蛋白質(zhì)解碼的基因發(fā)生變異，那么，在果蠅生長(zhǎng)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞就不能有效地吞食瀕死細(xì)胞。“殯葬工”蛋白質(zhì)與人體巨噬細(xì)胞表面的“清道夫“受體頗為相似，然而卻沒(méi)有證據(jù)表明前者能夠識(shí)別磷脂絲氨酸。
一種叫“凱諾爾”的微型蠕蟲體內(nèi)也發(fā)生著相似的事情。凱諾爾成蟲由大約1000個(gè)細(xì)胞組成。在生長(zhǎng)過(guò)程中，它體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)另外400多個(gè)“有自殺傾向的”細(xì)胞。這些細(xì)胞就像前面提到的“人蹼”一樣，會(huì)隨著生長(zhǎng)而逐漸消失。
可是，有一種發(fā)生了變異的“凱諾爾”卻無(wú)法清除掉自己體內(nèi)大多數(shù)已死亡的細(xì)胞，因而該蠕蟲體內(nèi)充滿了細(xì)胞“尸體”。2001年，這個(gè)變異基因終于被科學(xué)家辨識(shí)。原來(lái)，它負(fù)責(zé)為蠕蟲細(xì)胞表面的ＣＥＤ－1蛋白質(zhì)解碼，ＣＥＤ－1與人體內(nèi)的“清道夫”受體相似。
關(guān)注細(xì)胞死亡創(chuàng)造生機(jī)
盡管對(duì)生物體清理其內(nèi)部瀕死細(xì)胞的細(xì)節(jié)還了解得不夠清楚，但此方面研究的醫(yī)學(xué)意義卻正在變得越來(lái)越清晰。在英國(guó)，甚至已出現(xiàn)了一家以此為主業(yè)的生物技術(shù)公司，專門研發(fā)針對(duì)病情來(lái)加速或延緩凋亡細(xì)胞清除過(guò)程的新療法。
適當(dāng)及時(shí)地處理掉瀕死細(xì)胞，對(duì)控制炎癥具有十分重要的意義。首先，如果巨噬細(xì)胞能在瀕死細(xì)胞死亡、爆裂之前就將其吞掉，就能徹底阻止炎癥的發(fā)生；其次，巨噬細(xì)胞在吞食細(xì)胞“尸體”時(shí)會(huì)分泌一些化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)能抑制其他參與制造炎癥的免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)。
舉例來(lái)說(shuō)，胞囊纖維化是一種令人非常痛苦的疾病，患者的肺部會(huì)因慢性炎癥而充滿黏液。現(xiàn)在看來(lái)，該病的起因也許正是沒(méi)有把那些已死亡的細(xì)胞很好地清理掉。在患者排出的痰中，凋亡細(xì)胞數(shù)量非常大。患者肺部有大量能破壞蛋白質(zhì)的酶，所以巨噬細(xì)胞就可能看不見(jiàn)那些凋亡細(xì)胞，因?yàn)榫奘杉?xì)胞的蛋白質(zhì)受體一旦被破壞，就無(wú)法辨識(shí)由凋亡細(xì)胞表面的磷脂絲氨酸發(fā)出的“吃掉我吧”的信號(hào)。
上述發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，磷脂絲氨酸或者攜帶著它的細(xì)胞也許能在控制炎癥方面發(fā)揮作用。目前，在這方面已進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)：在老鼠肺部引發(fā)炎癥，然后向發(fā)炎部位注入攜帶著磷脂絲氨酸的凋亡細(xì)胞，結(jié)果炎癥消失得比不注入凋亡細(xì)胞或注入不含磷脂絲氨酸的凋亡細(xì)胞都快。